Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Neue Strategien gegen Therapieresistenzen
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) verbinden einen Antikörper, der gezielt bestimmte Merkmale von Tumorzellen erkennt, mit einem zellschädigenden Wirkstoff. Sie sind ein wichtiger Bestandteil der Behandlung verschiedener Formen des fortgeschrittenen Brustkrebses. Wenn die Erkrankung trotz einer Behandlung mit einem ADC fortschreitet, stellt sich allerdings die Frage, ob ein Wechsel zu einem anderen ADC noch wirksam sein kann.
Eine Herausforderung besteht darin, dass mehrere bereits zugelassene ADCs bei fortgeschrittenem Brustkrebs Wirkstoffe aus derselben Substanzklasse verwenden, sogenannte Topoisomerase-I-Hemmer. Ein Wechsel zu einem ADC mit einem anderen Angriffsziel, aber einem Wirkstoff aus derselben Klasse, hat bislang nur begrenzte zusätzliche Wirksamkeit gezeigt. Auch eine zwischenzeitliche Behandlung mit einer herkömmlichen Chemotherapie konnte den Nutzen des nachfolgenden ADC nicht wesentlich verbessern. Diese Beobachtungen sprechen dafür, dass Resistenzen nicht nur mit dem Angriffsziel des ADC, sondern teilweise auch mit seiner Wirkstoffkomponente zusammenhängen.
Beim ESMO-Kongress 2026 wurden neue Ergebnisse vorgestellt, die verschiedene Strategien zum Umgang mit solchen Resistenzen untersuchten. In der Phase-II-Studie SWITCH wurde bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativem Brustkrebs der Wechsel zwischen ADCs untersucht. Dabei zeigte sich, dass ein Wechsel zwischen ADCs mit derselben Wirkstoffklasse überwiegend nicht wirksam war. Bei einer kleineren Gruppe, die von Disitamab Vedotin, einem ADC mit dem Wirkstoff Monomethyl-Auristatin E (MMAE), zu einem ADC mit einem Topoisomerase-I-Hemmer wechselte, wurden dagegen bestätigte Tumoransprechen beobachtet.
Eine weitere Phase-II-Studie untersuchte einen Ansatz bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Brustkrebs, die zuvor bereits mit einem ADC auf Basis eines Topoisomerase-I-Hemmers behandelt worden waren. Sie erhielten Bulumtatug Fuvedotin, ein ADC, das an das Zielmolekül Nectin-4 bindet und den Wirkstoff MMAE transportiert. In dieser stark vorbehandelten Patientinnengruppe lag die objektive Ansprechrate bei 30 %. Das bedeutet, dass sich bei knapp einem Drittel der Patientinnen der Tumor messbar verkleinerte (Anmerkung: daraus lässt sich allein noch nicht ableiten, wie lange die Wirkung anhält oder ob sich das Gesamtüberleben verlängert). Der Ansatz kombiniert damit den Wechsel des Angriffsziels mit dem Wechsel der Wirkstoffklasse. Die Ergebnisse sind vielversprechend, müssen aber in größeren, randomisierten Studien weiter überprüft werden.
ADCs mit anderen Wirkstoffen kombinieren
Neben dem Wechsel zwischen verschiedenen ADCs wird untersucht, ob sich ihre Wirksamkeit durch die Kombination mit anderen Medikamenten verbessern lässt. Ziel ist es, unterschiedliche Wirkmechanismen miteinander zu verbinden und dadurch die Tumorzellen wirksamer zu bekämpfen.
Beim triple-negativen Brustkrebs wurden beispielsweise in klinischen Studien Tumoransprechen unter der Kombination eines ADC mit einem PARP-Hemmer beobachtet. Darüber hinaus zeigte die ASCENT-04-Studie bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs, dass ein gegen Trop-2 gerichtetes ADC in Kombination mit dem Immuntherapeutikum Pembrolizumab das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Chemotherapie in Kombination mit Pembrolizumab verlängerte.
Was bedeutet das für Patientinnen?
Die Ergebnisse zeigen, dass nach einer Resistenz gegenüber einem ADC nicht jeder Wechsel zu einem anderen ADC gleichermaßen erfolgversprechend ist. Ein Wechsel sowohl des Angriffsziels als auch der Wirkstoffklasse könnte eine Möglichkeit sein, die Behandlung bei fortgeschrittenem Brustkrebs weiterzuführen. Auch Kombinationen mit anderen Medikamenten bieten Forschungsansätze.
Noch ist jedoch nicht ausreichend geklärt, welche Patientinnen am meisten von welcher Strategie profitieren. Deshalb wird auch untersucht, ob Biomarker wie die Tumormerkmale HER2 und Trop-2 oder die Analyse zirkulierender Tumor-DNA im Blut (ctDNA) künftig helfen können, die Auswahl und Reihenfolge der Behandlungen gezielter zu steuern. Weitere Studien müssen zeigen, wie sich diese Ansätze am besten in die Behandlung integrieren lassen.
Quelle: ESMO Beitrag (der Artikel ist auf Englisch)